长期以来其死因有不断的争议。大多数记载亚历山大在巴比伦的一次痛饮后，得了疟疾，除此之外伤寒也可能是另外一个凶手。还有理论认为他死于嚏根草中毒，密谋者可能包括他的妻子罗克珊娜，他的部将安提帕特以及他的老师亚里士多德。但是下毒的理论被如Robin Lane Fox质疑，因为在古希腊缺乏长作用时间的毒。
