特罗凯的临床试验

NSCLC维持研究一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）评价了厄洛替尼用于维持治疗的有效性和安全性，本研究在26 个国家开展，共入组889 例接受一线含铂化疗后未发生疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，按1:1 随机分组至每日一次厄洛替尼150 mg 组或安慰剂组（厄洛替尼组438 例，安慰剂组451 例），用药直至疾病进展。研究主要目的是确定所有患者或EGFR 免疫组化（IHC）阳性肿瘤患者接受标准含铂化疗后再给予厄洛替尼治疗时，与安慰剂相比无进展生存期（PFS）是否有所改善。两治疗组的人口学特征相似（表5）。表5：人口学特征与疾病特征： - ITT人群结果：所有患者(n=889)的主要PFS分析显示，厄洛替尼组相对安慰剂组的PFS风险比为0.71(95% CI, 0.62-0.82；p[O.000l)，厄洛替尼组的平均PFS为22.4周，安慰剂组为16.0周。该PFS结果得到了独立阅片的确证。厄洛替尼组的生活质量数据与安慰剂组相比未显示不利影响。在EGFR IHC阳性的患者人群中(n=621)，PFS风险比为0.69（95% CI, 0.58-0.82；p [0.0001），厄洛替尼组的平均PFS为22.8周(范围0.1-78.9周)，而安慰剂组为16.2周（范围0.1-88.1）。厄洛替尼与安慰剂组的6个月无进展生存率分别为27%和16%。次要终点总生存期（OS）的风险比为0.81 (95% CI, 0.70-0.95；p=O.0O88)，厄洛替尼组中位总生存期为12.0个月，而安慰剂组为11.0个月。图1为总生存期的Kaplan Meier曲线。EGFR活化突变患者的获益最大(n =49, PFS HR=0. 10, 95 % CI, 0.04-0.25；p[O.0001)。在EGFR野生型患者中，PFS HR为0.78 (95% CI, 0.63-0.96；p=O.Ol85) ，OS HR为0.77 (95%CI, 0.61-0.97；p=O.O243)。腺癌和鳞癌患者的OS风险比分别为0.77 (95% CI: 0.61, 0.97)，0.86 (95% CI: 0.68, 1.10)。图1 总生存期的Kaplan Meier曲线（ITT人群） 注释：HR是根据单变量Cox回归模型而得的。- 化疗后疾病稳定患者：病情稳定患者(SD) (n=487)的PFS HR为0.68 (95% CI, 0.56-0.83；p[O.0001；厄洛替尼组中位值为12.1周，安慰剂组为11.3周），OS HR为0.72 (95% CI, 0.59-0.89；p =0.0019；厄洛替尼组中位OS为11.9个月，安慰剂组为9.6个月)。在接受厄洛替尼治疗疾病稳定的患者中，不同亚组总生存期的探索性分析显示鳞状细胞癌(HR 0.67, 95% CI, 0.48-0.92)与非鳞状细胞癌(HR 0.76, 95% CI 0.59- 1.00)患者之间、EGFR活化突变(HR0.48, 95% 0.14-1.62)与无EGFR活化突变 (HR 0.65, 95% CI 0.48-0.87)患者之间不存在实质差异。- SATURN研究中进展患者的后续治疗在SATURN 研究的ITT（意向治疗）人群中，安慰剂组有72%的患者接受了后续治疗，包括手术、放疗、全身治疗等。在66%的接受全身治疗的安慰剂组患者中，28%的患者接受了多西他赛治疗，17%的患者接受了培美曲塞治疗，15%的患者接受了厄洛替尼治疗（详见表6）。表6 后续治疗（ITT） *至少接受一次后续全身治疗药物的患者百分比**患者可以接受一次以上的后续治疗目前尚缺乏对一线治疗后无进展人群接受厄洛替尼和进展后再接受厄洛替尼的治疗效果进行比较的随机对照的临床试验数据。在SATURN研究的ITT人群中，共有67例的安慰剂组患者接受厄洛替尼作为二线或二线以上治疗方案。然而，由于仅有那些预后相对较好的患者才有足够长的生存期并能够接受后续治疗，并且接受二线治疗的患者群体中已排除了体力状况欠佳不能耐受治疗或已早期死亡的患者，因此接受治疗的患者群体差异使SATURN研究中比较438例接受厄洛替尼维持治疗患者与67例接受厄洛替尼二线治疗患者的生存期意义有限。因而SATURN的研究设计无法证实在一线化疗后无进展人群立即使用厄洛替尼维持治疗和化疗后待出现疾病进展再使用厄洛替尼二线治疗两种模式之间的差异。目前罗氏公司正在计划一项比较厄洛替尼用作一线维持治疗及二线治疗的疗效差异的临床研究。厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2：1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS）。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展。大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。表7总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。表7：一般情况和疾病特点 *基线时的分层因素；分布上与随机化时报告的值稍有差异。试验结果见表8。表8：疗效结果 (1)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。（2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。（3）双侧Fisher's精确检验。在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。图2：治疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线 注意：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。图3：根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼比安慰剂） 注意：显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。水平线上的垂直标记代表HR，水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00，表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长。厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系EGFR表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。厄洛替尼单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49-0.94）(图4)，延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61-0.98）(图6)，但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63-1.36）(图5)。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13-0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。所有EGFR亚组肿瘤的缓解率：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35-0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47-0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55-1.16）。图4：EGFR阳性患者的生存期 图5：EGFR阴性患者的生存期 图6：未测定EGFR的患者的生存期 一项厄洛替尼单药用于至少一个化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的开放性、单组、非对照大样本国际多中心临床研究（TRUST 研究）中，患者接受厄洛替尼150mg每日一次口服的治疗，直到疾病进展或不能耐受毒副反应，评价疗效和安全性。数据截至2009 年2 月24 日，对全球共6586 例患者进行了数据分析，其中包括519 例中国患者。根据患者基线特征分布数据，中国患者同全球患者相比，患者年龄、性别、ECOG 体力状态、肿瘤分期等分布基本一致。在中国患者中，非吸烟患者和腺癌患者的比例略高，这和东西方非小细胞肺癌的流行病学分布特征一致。中国患者中，除1 名患者以外，全部为二/三线治疗，而在全球患者中有13%是作为一线治疗。本次分析中中国患者与全球所有患者的基线特征详见表9。表9 TRUST患者基线特征：中国患者和全球患者 在有缓解率数据的全球患者中，接受厄洛替尼治疗的缓解率为13%，疾病控制率为69%，中位疾病进展时间为3.25 月，中位生存期8.15 月。在接受厄洛替尼二线治疗的患者中，缓解率为12%，疾病控制率为68%，中位无进展生存期为3.15 月，中位生存期8.87 月，和接受厄洛替尼三线治疗的患者相似（分别为9%，67%，3.18 月和7.29 月）。中国患者的治疗结果分析显示，中国患者接受厄洛替尼治疗的缓解率达26.6%，疾病稳定率达54.7%，疾病控制率达81.3%，患者的中位无进展生存期达到6.44 个月，中位生存期达15.37 个月，均明显优于在西方患者中观察到的疗效。表10 TRUST研究主要疗效结果：中国患者和全球患者 厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。特殊人群性别NSCLC 维持治疗维持治疗随机对照试验的所有患者中，男性占73%，女性占27%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.88 (95% CI: 0.74 - 1.05)，女性OSHR = 0.64 (95% CI: 0.46 - 0.91)]。NSCLC 二/三线治疗二/三线NSCLC 随机对照试验的所有患者中，男性占65%，女性占35%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.76 (95% CI: 0.6 - 0.9)，女性OS HR = 0.80 (95% CI: 0.6 - 1.1)]。种族NSCLC 维持治疗维持治疗随机对照试验的所有患者中，约84%为高加索人，15%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.86 (95% CI: 0.73 - 1.01)，亚洲人OS HR = 0.66 (95% CI: 0.42 - 1.05)]。NSCLC 二线/三线治疗二/三线NSCLC 随机对照试验的所有患者中，约78%为高加索人，13%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.79 (95% CI: 0.6 -1.0)，亚洲人OS HR = 0.61 (95% CI: 0.4 - 1.0)]。